Le Grec, 3e mondial et 2e tête de série, a été battu 6-4 et 7-6 (7/4) après 1h38 de jeu par le Serbe, 8e mondial et 7e tête de série du tournoi.
Celui-ci peut égaler le record de six victoires de Roger Federer dans ce tournoi final de la saison qui oppose les huit meilleurs joueurs de la saison écoulée. Djokovic a remporté le Masters en 2008, 2012, 2013, 2014 et 2015).
Cette défaite prive Tsitsipas de l'espoir de terminer l'année 2022 à la première place mondiale.
Plus tôt dans la journée, le Russe Andrey Rublev (ATP 7/N.6) avait émergé après un duel très serré de 2h32 face à son compatriote Daniil Medvedev (ATP 5/N.4) 6-7 (7/9), 6-3, 7-6 (9/7).
Mardi, la 2e journée du groupe vert verra l'Espagnol Rafael Nadal (ATP 2/N.1) rencontrer le Canadien Felix Auger-Aliassime (ATP 6/N.5) et le Norvégien Casper Ruud (ATP 4/N.3) se mesurer à l'Américain Taylor Fritz (ATP 9/N.8).
Les deux premiers de chacun des deux groupes se qualifient pour les demi-finales.