Alexandre III quitte l'Egypte au printemps de 331 avJC. Elle était sous la tutelle des Perses depuis sa conquête par Cambyse, en 525 avJC, depuis plus de 2 siècles, lorsqu'il la conquise. Le jeune roi de 25 a. y a fondé sa I° Alexandrie. Il se retourne contre le Grand Roi, Darius III Codoman (déjà vaincu au Granique,334, et à Issos 333). Darius a mobilisé une grande armée et attend les Grecs en Mésopotamie.
La 3° et décisive bataille est livrée dans la vaste plaine de Gaugamèle, près d'Arbèle (aujourd'hui Irbil, en Irak),sur la rive gauche du Tigre. Malgré la très importante supériorté numérique des Perses, les phalanges, corps des hoplites de l'infanterie lourde, avec des "sarisai" (piques) de 4 m. et la brillante cavalerie macédoniennes emportèrent la victoire définitive.
Alexandre prendra ensuite les capitales de l'Empire: Babylone, Suse, Persépolis (qui sera brulée) et Ecbatane...
Alexandre retrouvera Darius, à l'état de cadavre, au-delà des Portes Caspiennes. Il le couvrit de sa chlamyde pourpre et lui rendra des honneurs funèbres royaux. Darius vaincu et en fuite, avait été trahi, abandonné et tué par les siens. Alexandre chatiera le régicide Bessos, poursuivi jusqu'en Sogdiane (Turkestan) en 327.Il y fondera "l'Alexandria eschati", Alexandrie ultime, (aujourd'hui Khodjend),sur le fleuve Sir-Daria,qui tombe dans la mer d'Aral...