Le 25 octobre 1822 commence, en Etolo-Acarnanie, le premier siège de Messolónghi (en insurrection depuis le 20 mai 1820) par Omèr Vryónis et Kioutachí-pacha (Mehmet Réchid). La ville était défendue par Aléxandros Mavrokordhâtos et Márkos Bótsaris et ses Souliotes, ainsi que ceux qui sont venus de l’Heptanèse pour continuer le combat avec les survivants de la dure défaite de Péta (16 juillet 1822). Les deux commandants turcs s’avancent dans la plaine, en terrain plat, à la tête de 10 000 Ottomans et Albanais et dressent un siège de blocus de la ville, sans murailles, et avec eux d’habitants. La ville avait toujours été plus ou moins rebelle (incendiée par les Turcs en 1770 en représailles de l’insurrection de Panayôtis Palamás).
Depuis 1819, la Philikí Hétairía y avait initié, par Paparrhigópoulos, nombre d’hommes en état de porter des armes. Méssolónghi devint le centre des futurs combats en Grèce continentale. Les hoplarques (chefs de pallikares) sont Pétrómbéïs-Mavromichális, Kanéllos Déliiánnis, Andréas Zaïmis, Andréas Lóntos, Sissínis, Tsalaphatinos, Tsékouras. Márkos Bótsaris retarde l'assaut turc par de faux pourparlers de reddition. A chaque extrémité du fossé sont ancrées deux canonnières grecques. Méssolónghi a environ 2 500 défenseurs. L’accès à la mer est assurée par les insulaires. Le 11 novembre, les assiégés ressentent durement la mort du Philhellène général-comte Norman von Erenfels, ancien soldat de Napoléon, grièvement blessé à Péta, volontairement resté parmi eux. Le ferme courage grec fait que Valtinós, Andréas Iskos et Ránkos, qui s'étaient soumis puis alliés aux Turcs, pris par le "philotimon" (honneur, amour-propre, fierté...) et la solidarité quittent les Turco-Albanais et rejoignent les assiégés.
Le 24 décembre, le secrétaire de Makrís revient en barque d'Aitolikon, en longeant la côte. Il est hélé du rivage par Kônstantínos Goúnaris, otage qui chasse pour Omer Vryônis, qui a enlevé sa famille. Il a appris et prévient son congénère que l’assaut final est prévu le lendemain, matin de la Nativité. Les Turcs espèrent que la ligne sera dégarnie, les klephtes étant à l'église.
La liturgie est reportée. Les pallikares tiennent la levée de terre. 800 Albanais, tapis depuis la nuit dans les roseaux, montent à l'assaut, avec des échelles. La plupart sont tués. Ils reculent. Il pleut sans cesse. Le ravitaillement des assiégeants est insuffisant et irrégulier (quand on ravage et brûle une terre, il ne reste rien ...). Les soldes ne sont pas versées. Les Grecs font d’incessantes sorties meurtrières de guérilla. Le moral des Turco-Albanais est au plus bas. On annonce qu’Odysséas Androútsos vient renforcer les assiégés, ce qui sape encore plus le moral des assaillants.
Le 31 décembre 1822, Omer Vryônis et Kioutachi pacha lèvent le siège. Les assaillants se retirent vers Prévéza. Leur traversée en plein hiver de l’Achéloós sous le harcèlement des pallikares les décime.
Méssolónghi, petit port lagunaire d’un golfe reculé de la Méditerranée, deviendra célèbre. Cette victoire des « libres assiégés » (Solomós) inspirera les Romantiques postnapoléoniens Philhellènes. En mars 1823, le poète Dionýssios Solomós s’inspira de ce premier siège et écrivit 88 (des 121) strophes de l’hymne grec
Le deuxième terrible siège turc, qui sera victorieux, mené par Kioutachi pacha reprendra le 15 avril 1825.