Messolonghi, ville portuaire sur les salines, a eu une flotte de commerce très active , qui a peu à peu dépéri. Déjà, en 1770, la ville s'était dotée d'un gouvernement insurgé, sous Panaghiôtis Palamas. En le 10 V 1770, la ville est brûlée. Ses habitants se réfugient dans l'Heptanèse. Dès 1819, Paparrhigopoulos, venu de Patra, avait initié à la Philiki Hétairia nombre d'hommes prêts à combattre.
Le 5 V 1821, l'"hoplarchigos" (chef d'armes) de la région, Dimitrios Makris, attaque l'escale de Mavrommati, surprenant le détachement turc qui transportait à Constantinople l'argent des impôts au départ de Nafpaktos-Lépante.
Les Grecs et les Philhellénes ont été durement vaincus à Péta, le 16 VII 1822. Les Turcs avec 20 000 h. de l'artillerie et des grosses pièces, descendent vers Messolonghi, qui paraissait impossible à défendre, en terrain plat, sans murailles, et avec peu d'hommes.
Les Grecs, cependant, ne veulent pas fuir ou se rendre. Ils creusent un long fossé, et en utilisent le remblai pour une levée de terre de la hauteur d'un homme. Ils y placent leurs 14 vieux canons.
Le 8 XI, une flotte de 7 navires d'Hydra, commandée par Lazaros Panaghiôtas, débarque 1700 pallikares de Morée, avec Pétrombéïs-Mavromichalis, Kanellos Déliiannis,Andréas Zaïmis, Andréas Lontos, Sissinis, Tsalaphatinos, Tsékouras. En ville se trouvent des Souliotes avec Markos Botsaris (qui fera temporiser l'assaut turc au prétexte de pourparlers de reddition) qui ont quitté l'Heptanèse pour reprendre le combat. Aux extrémités maritimes du fossé qui "défend" la ville deux canonnières grecques se sont postées. Messolonghi a environ 2 500 défenseurs. Son ouverture sur la mer est assurée grâce aux insulaires.
Le 11 XI les Grecs ressentent durement la mort du Philhelléne resté avec eux, le général-comte Norman von Erenfels, ancien soldat de Napoléon, grièvement blessé à Péta.
La résistance et la détermination grecque font que Valtinos, Andréas Iskos et Rankos, qui s'étaient soumis puis alliés aux Turcs, pris par ce sentiment au nom intraduisible, le "philotimon" (honneur, amour-propre, fierté...) quittent les lignes turco-albanaises et rejoignent les leurs.
Le 24 XII, le secrétaire de Makris revient en barque d''Aitolikon, place de refuge à fleur d'eau, à 10 km de Messolonghi, au plus près de la côte. Il est hélé du rivage par Kônstantinos Gounaris. En otage, il chasse du gibier pour Omer Vryônis, qui a enlevé sa famille. Il a appris et prévient son congénère que le grand assaut est prévue le matin de la Nativité, le lendemain. Les Turcs espèrent que la ligne sera dégarnie par les klephtes à l'église pour leurs dévotions, à cette Fête.
On supprime la liturgie. On garnit la levée de terre. Les 800 Albanais tapis depuis la nuit dans les roseaux montent à l'assaut, avec des échelles. La plupart sont tués. Ils reculent.
Il pleut sans cesse. le ravitaillement des assiégeants est insuffisant et irrégulier (quand on ravage une terre...). Les soldes ne sont pas versées. Les Grecs, Souliotes, Moraïtes, font des sorties meurtrières et répétées. Le morale des Turco-Albanais est au plus bas.
Le 31 XII 1822, Omer Vryônis et Mehmet Réchid "Kioutachi" pacha lèvent le siège. Les assaillants se retirent à Prévéza.
Le siège, victorieux, des Turcs reprendra le 15 IV 1825.